病还是那个病，人不再是以前的人：从JAMA最新综述认识渐冻症

六月世界渐冻人日虽然已经过去但关于渐冻症的思考不应停留在某一天。蔡磊在前几天《倒计时》演讲中说今天的我们站在有史以来科技最发达、医学最昌盛的时代。我们有十八般武器它只是赤手空拳。病还是那个病人不再是以前的人。一句话道出了现代医学最朴素的信念疾病或许依然存在但人类从未停止寻找答案。近日国际权威期刊JAMAIF65.4发表了ALS最新综述Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Review系统总结了渐冻症研究的最新进展。今天我们希望借这篇综述与大家重新认识渐冻症也向每一位仍在探索生命、守护生命的人致敬。ALS到底是什么ALSAmyotrophic Lateral Sclerosis肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病它攻击的不是肌肉而是控制肌肉运动的运动神经元。这些神经元像连接大脑和肌肉之间的电线负责把抬手走路说话吞咽呼吸等指令传递到全身。当这些神经元逐渐死亡肌肉虽然本身没有问题却再也收不到来自大脑的信号。疾病通常从一个不起眼的症状开始可能是一只手突然使不上力一个脚尖容易绊倒也可能只是说话有点含糊、吞咽变得困难。随后这些症状会逐渐扩散到全身。最残酷的是大多数患者在疾病早期和中期认知、记忆和意识依然保持清醒。他们能够听见、思考、感受却逐渐失去表达和行动能力因此ALS常被形容为一种意识被困在身体里的疾病。虽然ALS属于罕见病但由于目前仍缺乏根治方法它一直被认为是神经科学领域最难攻克的疾病之一。表1 ALS的临床表现与亚型目前全球ALS患病率约为8.4/10万人每年新发病例约23/10万人多数发生于4070岁人群。患者从出现症状到死亡的中位生存时间通常仅为35年呼吸衰竭是最主要的死亡原因。虽然ALS属于罕见病但由于目前仍缺乏根治方法它一直被认为是神经科学领域最难攻克的疾病之一。为什么ALS至今仍没有被攻克很多疾病都有明确的病因比如病毒、细菌或者某一个基因。但ALS不是。目前研究认为大约85%的ALS属于散发性病例没有明确家族遗传史约15%属于家族遗传性ALS。科学家已经发现了60多个与ALS相关的基因但这些基因只能解释部分患者绝大多数病例仍然找不到唯一原因。更重要的是ALS并不是单一机制导致的疾病。目前认为它可能涉及多个环节共同作用包括RNA代谢异常蛋白质错误折叠和聚集神经炎症持续存在线粒体功能障碍氧化应激神经元之间信息传递异常。这些异常彼此影响、相互放大最终导致运动神经元不断死亡。近年来研究人员发现了一个几乎贯穿整个ALS研究的重要线索——TDP-43蛋白异常聚集。图1 肌萎缩侧索硬化症ALS最核心的统一病理机制——TDP-43蛋白病约97%的ALS患者都存在TDP-43异常。正常情况下它主要位于细胞核内负责RNA剪接和基因表达调控而患病后它会异常跑到细胞质中形成聚集体导致大量RNA加工错误影响神经元正常功能。然而科学家至今仍不知道为什么TDP-43会聚集又为什么疾病会不断扩散这些问题也是ALS研究最大的挑战。表2ALS的主要遗传病因和风险变异ALS研究迎来了哪些突破虽然ALS依然无法治愈但医学已经不再停留在束手无策的阶段。首先是治疗药物终于取得突破。过去二十多年ALS几乎没有新的治疗选择。而现在美国FDA已经批准了三种疾病修饰治疗药物。表3 目前美国FDA批准的三种用于延缓ALS进展的药物其中利鲁唑Riluzole可以降低神经元兴奋性延缓疾病进展依达拉奉Edaravone通过清除自由基减轻氧化应激损伤针对SOD1基因突变患者的Tofersen则成为ALS历史上首个获批的基因靶向治疗药物它能够减少异常蛋白的产生为精准治疗打开了新的方向。其次ALS开始进入精准医学时代。越来越多临床试验正围绕不同致病基因开展包括针对SOD1、FUS、STMN2、UNC13A等靶点的反义寡核苷酸ASO治疗以及AAV基因治疗等新策略。除此之外脑机接口的发展也正在改变部分患者的生活。对于已经失去语言能力的患者新一代脑机接口可以直接读取脑电活动通过人工智能算法将神经信号转化成文字甚至语音让患者重新拥有表达能力。这项技术目前仍处于发展阶段但已经展现出改善生活质量的巨大潜力。表5 ALS未来最值得关注的五大方向医学的发展从来不是一蹴而就。从认识一种疾病到理解它再到找到治疗方法往往需要数十年甚至更长时间。ALS也许仍然是一场漫长的战斗但它早已不是几十年前那个几乎一无所知的疾病。正如蔡磊所说病还是那个病人不再是以前的人。今天这句话不仅属于每一位渐冻症患者也属于所有仍在实验室、医院和临床一线不断探索的科研工作者。因为每一次机制的发现、每一种新疗法的诞生、每一次临床试验的推进都让人类离答案更近一步。我们相信科学或许不会一夜之间创造奇迹但每一次坚持探索都在为未来积蓄希望。愿更多疾病迎来属于它们的倒计时。瑞兴生物愿以科学祝福全球。参考文献Ravits J, Ferrey D, Gundogdu B, Qayoumi W, Zale C. Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Review. JAMA. 2026;335(22):1970-1982.