【靶点Talk】LAG-3，下一个风口？

作为新靶点LAG-3在肿瘤免疫治疗方面存在巨大潜力可负向调节T细胞在维持机体免疫系统稳态和促进肿瘤免疫逃逸扮演重要角色。今天给大家带来LAG-3相关介绍。1LAG-3的“简历”LAG-3淋巴细胞激活基因-3又称CD223是一种抑制性免疫检查点蛋白。与PD-1和CTLA-4一样LAG-3在原始T细胞上不表达在抗原刺激下可在CD4和CD8T细胞上诱导表达抑制T细胞功能。图片来源于文献doi.org/10.3390/ijms22105282病理状态下LAG-3在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表面高度表达其表达水平与肿瘤的发生、发展呈正相关。如非小细胞肺癌和肝细胞癌LAG-3的配体LAG-3的配体有四种半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、肝窦内皮细胞凝集素(LSECtin)、纤维蛋白原样蛋白1 (FGL1)、主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC ⅡLAG-3的主要配体)。图片来源于文献doi.org/10.3389/fimmu.2022.956090LAG-3和CD4高度同源与MHC Ⅱ的结合亲和力比CD4高与CD4竞争性结合MHC ⅡMHC Ⅱ是LAG-3和CD4的共同配体下调CD4 T细胞的细胞因子分泌水平和增殖能力。图片来源于文献doi: 10.1136/jitc-2020-001014LAG-3可通过信号转导直接抑制CD8 T细胞也能诱导Treg细胞活化刺激其免疫抑制功能。图片来源于文献doi.org/10.3389/fimmu.2022.9560902LAG-3靶点临床研究进展LAG-3抑制剂可以直接结合LAG-3分子阻断配体与LAG-3的相互作用下调LAG-3对免疫系统的抑制效应。PD-1单抗只能激活T细胞而不能抑制调节性T细胞的活性而LAG-3抗体不仅能恢复T细胞功能还能抑制调节性T细胞活性。临床开发中LAG-3抑制剂常与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用。图片来源于文献doi.org/10.1002/ctm2.365. CC BY 4.0单克隆抗体2022年3月18日美国FDA批准百时美施贵宝的BMS-986213RelatlimabNivolumab用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。与O药Nivolumab单药治疗相比BMS-986213可将患者的中位无进展生存期增加一倍以上。重组融合蛋白IMP321是Immutep S.A.S.研发一款可溶性重组融合蛋白由人源抗体的Fc部分和LAG-3的四个胞外结构域组成。IMP321与LAG-3单抗作用机制不同其靶向抗原提呈细胞APC的MHC Ⅱ分子通过活化APC细胞进而激活包括T细胞在内的其它免疫细胞从而发挥抗肿瘤作用。图片来源于文献doi.org/10.2217/fon-2018-0807双特异性抗体国内布局LAG-3双抗的有再鼎医药、信达生物、康方生物、岸迈生物等企业。岸迈生物的双抗EMB-02体内活性研究结果显示LAG-3/PD-1双抗不仅比LAG-3单抗要好也比LAG-3PD-1单抗联用更好。信达生物的IBI323则是同时靶向PD-L1、LAG-3的22对称型的双抗在临床前研究中双重阻断PD-L1/LAG-3通路能克服原发性和获得性抗PD-(L)1耐药性。泽璟制药的ZGGS15临床试验获得药监局批准用于治疗晚期实体瘤患者。这是全球首个获批并即将进入临床试验的LAG-3/TIGIT双抗。ZGGS15拥有双靶向阻断LAG-3和TIGIT的作用具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力既可以通过有效阻断LAG-3与其配体MHCⅡ等的信号通路激活TCR信号通路又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等信号通路促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖并产生细胞因子。