GxVAEs: Two Joint VAEs Generate Hit Molecules from Gene Expression Profiles

文章主要内容和创新点总结一、主要内容本文聚焦计算机辅助药物发现中的苗头分子（hit-like molecules）从头生成任务，提出一种名为GxVAEs的深度生成模型，旨在从基因表达谱中生成具有生物活性和类药性的分子。传统药物发现中的高通量筛选（HTS）存在命中率低、耗时耗力、成本高昂且候选药物失败率超90%的问题；现有AI驱动的分子生成模型多仅关注化学性质优化，忽略疾病相关的细胞环境和生物学背景。GxVAEs通过两个联合变分自编码器（VAE）——ProfileVAE和MolVAE，弥补了分子生成与生物系统细胞环境之间的差距：ProfileVAE作为特征提取器，从高维基因表达谱中提取低维潜在特征；这些提取的特征作为条件，引导MolVAE（基于双向GRU和非规范SMILES字符串）生成苗头分子。实验采用LINCS L1000、LINCS及CREEDS数据库的三类基因表达谱（化学诱导型、靶标扰动型、疾病特异性），通过有效性、唯一性、新颖性、QED值、塔尼莫托系数等指标，与TRIOMPHE、ExpressionGAN、DRAGONET等现有先进模型对比。结果表明，GxVAEs在各项指标上表现更优，能成功从患者疾病谱中生成针对胃癌、特应性皮炎、阿尔茨海默病等多种疾病的潜在治疗性分子结构。二、创新点考虑细胞环境的分子生成：首次在分子生成过程中明确纳入特定疾病的细胞环境影响，利用基因表达谱捕捉细胞生理病理状态，使生成的分子更具生物学意义。