Nature | 体内碱基编辑新突破！团队靶向治疗神经发育障碍，改善自闭症样行为

摘要由染色质重塑基因突变导致的神经发育障碍如Snijders Blok-Campeau综合征SNIBCPS目前缺乏针对性治疗方法。2026年2月上海交通大学团队联合复旦大学、上海交通大学医学院附属新华医院在《Nature》期刊发表 了题为In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice 的研究论文。研究首次通过构建人源化小鼠模型利用新型腺嘌呤碱基编辑器TeABE并在出生后通过静脉注射双AAV载体递送至大脑成功修正了致病突变恢复了CHD3蛋白水平改善了小鼠的自闭症样行为及认知缺陷。此外在非人灵长类动物中通过鞘内注射同样实现了高效的脑内碱基编辑为该技术的临床转化提供了可行性依据。一、研究背景Snijders Blok-Campeau综合征SNIBCPS是一种由CHD3基因致病性突变引起的常染色体显性遗传病主要特征包括全面发育迟缓、智力障碍、语言障碍、运动功能缺陷并常伴有自闭症谱系障碍ASD。多数病例由单核苷酸突变导致目前缺乏有效的病因学治疗手段。CRISPR-Cas9技术虽能进行基因编辑但其引起的DNA双链断裂可能带来基因组损伤风险。碱基编辑作为新一代基因编辑工具可无需切断DNA双链即实现单个碱基的精确转换如A•T→G•C在多种遗传病小鼠模型中已展现出治疗潜力但用于出生后神经发育障碍的治疗尚未得到验证。二、研究方法一动物模型构建研究团队构建了携带Chd3\(^{hR1025W/}\)突变的人源化小鼠模型该模型重现了SNIBCPS的关键特征包括CHD3蛋白水平降低、社交行为异常、认知缺陷及运动协调障碍。二碱基编辑器设计与递送开发了一种新型腺嘌呤碱基编辑器——TeABETadA嵌入的ABE具有高特异性、低旁观者编辑活性的特点。采用双腺相关病毒dual AAV系统包裹TeABE通过静脉注射实现全脑递送。三非人灵长类动物实验通过鞘内注射方式将AAV9递送的TeABE注入非人灵长类动物体内评估其脑内转导效率和编辑重建效果。三、主要结果一高效精确的体内碱基编辑在 Chd3hR1025W/小鼠模型中静脉注射双AAV递送的TeABE后多个皮层和海马区均实现了高效且特异性的A•T→G•C校正旁观者编辑活性极低。二蛋白水平与行为表型恢复经过碱基编辑治疗的小鼠其脑内CHD3蛋白水平恢复正常同时观察到认知能力显著改善自闭症样行为如社交缺陷、重复刻板行为和运动功能异常均得到缓解。三非人灵长类动物中的可行性验证在非人灵长类动物中鞘内注射双AAV递送的TeABE实现了广泛的神经元转导和高效的碱基编辑器重建未报告明显毒性反应支持了该策略向临床转化的潜力。四、结论与展望该研究首次证明- 出生后大脑中实施精确的单碱基编辑仍可有效恢复CHD3蛋白剂量和功能逆转SNIBCPS相关神经行为表型- 体内碱基编辑是治疗CHD3相关神经发育疾病如SNIBCPS的可行策略- 该策略为其他单基因神经发育障碍的治疗提供了通用性框架。未来研究需进一步评估碱基编辑的长期安全性、脱靶效应及在更大动物模型中的表现但当前结果无疑为遗传性神经发育障碍的病因学治疗开辟了新路径。